Молекулярногенетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий

Ранняя диагностика энцефалопатии у больных идиопатической эпилепсией Гумалатова, Наталья Васильевна

Актуальность проблемы. Идиопатическая эпилепсия является заболеванием распространенным среди людей молодого и трудоспособного возраста и составляет 25-30% от всех эпилепсии [Гусев Е.И., Бурд С.Г., 2022; Михайлов ВА., Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2022; Гусев Е.И., Гехт А.Б., Скоромец А.А., Одинак М.М. и др. 2022; Scott R.A., 2022], а в общей популяции приближается к 1% [Гехт А.Б. с соавт., 2022]. Идиопатическая эпилепсия (ИЭ) нередко осложняется интеллектуально-мнестическими нарушениями, изменениями личности, значительно снижающими качество жизни пациентов [Калинин В.В. с соавт., 2022; Зенков Л.Р., 2022; Железнова Е.В., Калинин В.В., Медведев И.Л.; Михайлов В.А. 2022; Мизинова М.А., Гехт А.Б. с соавт., 2022; Avanzini G., 2022]. Известно, что тяжесть неиропсихологических нарушений при эпилепсии зависит от частоты и типа припадков [Румянцева Т.С.,2022; Назметдинова Д.М., Басамыгин А.В., Калинин В.В., 2022], в то время как неврологические нарушения остаются за рамками интереса исследователей.

3. Факторный анализ выявил различные сочетания клинико-
неврологических, нейропсихологических, электрофизиологических и
лабораторно-биохимических нарушений, позволяющих судить о
неоднозначности патогенетических механизмов энцефалопатии у больных
идиопатической эпилепсией.

Генерализованные идиопатические (генетические) эпилепсии у детей

Последняя (синдром Тассинари) представляет собой редкую возрастзависимую (1–7 лет) форму с частыми абсансами и массивными миоклониями плечевого пояса, рук. Могут также отмечать ГСП и наличие в анамнезе фебрильных судорог. Для данной формы эпилепсии характерны длительность абсансов 10–30 с, их высокая частота в утреннее время, статусное течение. Основным провоцирующим фактором эпилепсии с миоклоническими абсансами является гипервентиляция; фотосинситивность не характерна. При синдроме Тассинари изменения неврологического статуса и снижение интеллекта с гиперактивным поведением отмечают у 50% детей. Диагностически ценным является одновременное проведение ЭЭГ и электромиографии. В терапии припадков данный эпилептический синдром является одним из наиболее резистентных к антиконвульсантам. Чаще применяют комбинацию вальпроевой кислоты и сукцинимида, ламотригина, леветирацетама, препарата группы бензодиазепинов.

Эпилепсия и эпилептические синдромы — одни из самых распространенных неврологических расстройств у детей, которые можно эффективно лечить. К сожалению, частота новых случаев не имеет тенденции к снижению. Более 1 млн ежегодно возникающих в мире эпилептических припадков приходится, по данным Всемирной организации здравоохранения, на детский возраст. Залогом успешного контроля над ними является знание этиологии и морфологии эпилепсии. Неоценим в этой связи вклад генетических исследований. Наступило время изменить угол зрения, под которым современный врач должен рассматривать проблемы детской эпилепсии.

Медико-генетический центр «ГЕНОМЕД»

Окончила в 2022 году Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет по специальности «Лечебное дело». В том же году поступила в ординатуру по специальности 30.08.30 «Генетика» в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».
Принята на работу в лабораторию молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний (заведующий – д.б.н. Карпухин А.В.) в марте 2022 года на должность лаборанта-исследователя. С сентября 2022 года переведена на должность научного сотрудника. Является автором и соавтором более 10 статей и тезисов по клинической генетике, онкогенетике и молекулярной онкологии в российских и зарубежных журналах. Постоянный участник конференций по медицинской генетике.

В 2022 году Окончила Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет им. А.И. Евдокимова по специальности «Лечебное дело» Обучалась в ординатуре на кафедре Медицинской генетики того же университета по специальности «Генетика»

Шарков Артем Алексеевич

В 2022 году обучался по международной программе “Oriental medicine” в университете Daegu Haanu в Южной Корее.
С 2022 года — участие в организации базы данных и алгоритма для интерпретации генетических тестов xGenCloud (http://www.xgencloud.com/ , Руководитель проекта — Игорь Угаров)
В 2022 году окончил Педиатрический факультет Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова.
C 2022 по 2022 год обучался в клинической ординатуре по неврологии в ФГБНУ «Научный центр неврологии».
С 2022 года работает неврологом, научным сотрудником в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Также работает врачом-неврологом и врачом лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга в клиниках «Центр эпилептологии и неврологии им. А.А.Казаряна».
В 2022 году прошел обучение в Италии на школе «2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2022».
В 2022 году повышение квалификации — «Клиническая и молекулярная генетика для практикующих врачей», РДКБ, РОСНАНО.
В 2022 году повышение квалификации — «Основы молекулярной генетики» под руководством биоинформатика, к.б.н. Коновалова Ф.А.
С 2022 года — руководитель неврологического направления лаборатории «Геномед».
В 2022 году прошел обучение в Италии на школе «San Servolo international advanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2022».
В 2022 году повышение квалификации — «Инновационные генетические технологии для врачей», «Институт лабораторной медицины».
В 2022 году – школа «NGS в медицинской генетике 2022», МГНЦ

C 2022 года — научный сотрудник Института Биологии Гена, участие в гранте РНФ «разработка методов для моделирования ключевых аспектов патогенеза заболеваний человека у генетически модифицированных животных»

Генерализованные идиопатические (генетические) эпилепсии у детей

• · эпилепсию с миоклонико-атоническими припадками;
• · доброкачественную эпилепсию с центротемпоральными спайками;
• · аутосомно-доминантную ночную лобнодолевую эпилепсию;
• · синдром Панайотопулоса (доброкачественную затылочную эпилепсию детского возраста с ранним началом);
• · детскую затылочную эпилепсию с поздним началом (синдром Гасто);
• · эпилепсию с миоклоническими абсансами;
• · синдром Леннокса — Гасто;
• · синдром Ландау — Клеффнера;
• · эпилептическую энцефалопотию с непрерывными пик-волнами на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) во время сна;
• · детскую абсансную эпилепсию (ДАЭ);
• · фибрильные припадки.

Эпилепсия с миоклонико-атоническими (ранее астатическими) припадками — форма ГГЭ, характеризующаяся преимущественно миоклоническими, миоклонико-атоническими припадками с дебютом в возрасте от 10 мес до 5 лет. Однако у подавляющего большинства детей эта форма начинается с генерализованных судорожных припадков (ГСП). Ее клиническая картина весьма полиморфна. Помимо вышеперечисленных типов, могут развиваться типичные абсансы и фокальные припадки. Патогномоничным миоклоническим признаком является типичный феномен «удар под колено» — результат коротких молниеносных подергиваний малой амплитуды в мышцах ног и рук, пропульсивные кивки туловища. При отсутствии абсансов сознание ребенка сохранено. ГСП отмечают почти у всех детей; они имеют тонико-клонический характер и продолжительность от 30 с до 2 мин. Абсансы также регистрируют у подавляющего большинства детей с данной формой эпилепсии, при этом они носят типичный или миоклонический характер, имеют высокую частоту, особенно в утреннее время. Фокальные припадки, по разным оценкам, могут сопровождать миоклонико-атоническую эпилепсию в ? случаев, носят моторный характер и ухудшают прогноз. При очень высокой их частоте необходимо исключить синдром Леннокса — Гасто.

Опыт применения ээг-видеомониторинговых исследований в диагностике эпилепсии у детей и подростков

Целью настоящей работы явился анализ эффективности ЭЭГ-видеомониторирования у детей в плане диагностики форм эпилепсии и регистрации различных видов припадков для дальнейшей оптимизации технологии исследований.

E-mail: perun@mail.ur.ru
ЭЭГ-видеомониторинговые исследования являются современным методом диагностики эпилепсии, позволяющим визуализировать эпилептические припадки, провести клинико-электроэнцефалографические сопоставления и уточнить форму заболевания [9]. Проявления эпилепсии у детей отличаются значительным клиническим полиморфизмом и динамичностью, затрудняющими диагностику; в то же время от точной постановки диагноза во многом зависит прогноз заболевания [4,5]. Диагностика эпилепсии в значительной степени определяется результатами ЭЭГ-исследования [3], информативность которого существенно повышается при записи в состоянии сна [8,10]. ЭЭГ-видеомониторинговые исследования в детской эпилептологии позволяют детализировать клиническую картину инфантильных спазмов [2], лобнодолевой эпилепсии [6,7]. В кабинете ЭЭГ-видеомониторинга ОДКБ №1 Екатеринбурга проходят обследование дети с различными формами эпилепсии, нуждающиеся в уточнении диагноза и подборе терапии [1].

Молекулярногенетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий

— Одной из наиболее характерных особенностей современной медицины на рубеже столетий является интенсивное развитие молекулярной генетики и методов ДНК-анализа. Это явилось результатом серии фундаментальных открытий и разработки ряда новаторских технологий в соответствующих областях биологической науки, а также успешной реализации Международной программы «Геном человека», имевшей целью расшифровку всего человеческого генома. Грандиозное значение полной расшифровки наследственного материала человека обществу еще предстоит осмыслить, но уже сегодня накопленная совокупность знаний позволяет говорить о переходе медицинской науки и практики на принципиально новый, молекулярный уровень изучения патологии человека — уровень, связанный с анализом патологической анатомии генома человека. Изучение наследственных заболеваний нервной системы были всегда в фокусе генетических исследований, и именно благодаря нейрогенетике были открыты многие общегенетические закономерности. Изучение эпилепсии, имеющей высокую медицинскую и социальную значимость, обусловленную высокой распространенностью и стигматизацией больных, также ознаменовалось целым рядом достижений в области нейрофизиологии, нейровизуализации, биохимии, и конечно, в области генетики.

» src=»http://mfvt.ru/wp-content/uploads/2022/04/Huzina-150×150.jpg» alt=»» w >Генетика сравнительно молодая наука. Эпилепсия же была известна еще в древности. Это заболевание считалось «болезнью гениев» — достаточно посмотреть список выдающихся людей, у которых отмечались эпилептические припадки. Однако современная нейрогенетика доказала, что эпилепсия не имеет божественной природы, приписываемой ей ранее. В большинстве своем — это результат генетических отклонений. О генетических аспектах эпилепсии нам рассказала доцент кафедры неврологии и реабилитации Казанского государственного медицинского университета, руководитель центра неврологии и эпилептологии Гульнара Рашидовна Хузина.

Диагностика эпилепсии

Особые трудности могут возникать при проведении разграничения между сложными формами эпилепсии и некоторыми видами психических расстройств, из которых наиболее важна и сложна для диагностики истерия. К особенностям, дающим основания предположить истерию, относятся необычный или изменчивый характер припадков, происходящих только на людях, и отсутствие вегетативных признаков или нарушений рефлексов. Определенно указывают на эпилепсию такие признаки, как прикусывание языка, недержание мочи, полная потеря сознания в период приступа, а также полученные во время припадка травмы. Часто возникает мысль об эпилепсии при диагностике агрессивных вспышек, но такая причина встречается редко (Treiman, Delgado-Escueta 1985). Если, невзирая на всю проделанную работу, диагноз остается неопределенным, следует подумать о госпитализации больного для более пристального наблюдения за ним в условиях стационара (правда, во многих случаях приступы в период пребывания пациента в больнице прекращаются). (См.: Fenton 1986- Lowman, Richardson 1987 — обзор дифференциальной диагностики между эпилепсией и психическими расстройствами.)

Здесь могут быть изложены лишь основные принципы, которыми следует руководствоваться при диагностике- для получения более полной информации рекомендуется обратиться к таким источникам, как учебник Laidlaw et al. (1988), посвященный эпилепсии. Электроэнцефалограмма может подтвердить, но не исключить диагноз эпилепсии- она более полезна при определении типа эпилепсии и локализации ее очага. Обычная ЭЭГ может быть дополнена записью сна, амбулаторным мониторингом и сканирующей видеотехникой. Так как эпилепсия часто неправильно диагностируется у детей и взрослых (Jeavons 1983), большое значение имеет тщательное проведение дифференциальной диагностики (табл. 11.8). *-Из нейролептиков чаще всего вызывает судорожные припадки клозепин. — Ред.

Э Эпилепсия

Данная панель позволяет врачам понять, какие именно гены вызвали появление тех или иных синдромов. Изучение уже известных отклонений позволяет в короткие сроки определить причину заболевания, а также даёт возможность для дальнейшего изучения заболевания

Эпилептические синдромы с известным этиологическим фактором, как следствие другого заболевания нервной системы: врожденные нарушения метаболизма, травмы головного мозга, последствия гипоксически-ишемического поражения головного мозга и др.

Молекулярногенетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий

При неэффективности монотерапии рекомендовано переходить к назначению рациональных комбинаций: вальпроат + леветирацетам или ламотриджин или клоназепам, леветирацетам + ламотриджин, ламотриджин+клоназепам, при абсансах — комбинации с этосуксимидом. Запрещены или неэффективны: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, габапентин, прегабалин, тиагабин и вигабатрин.

A. Zajac et al. (2022) при обследовании с помощью МРТ 45 детей с диагнозом первично-генерализованной эпилепсии в 38% случаев обнаружили фокальные аномалии (кисты, асимметрии желудочков, признаки очаговой демиелинизации, опухоли, глиоз и атрофические процессы). Авторы рекомендуют более тщательный поиск фокального компонента приступов у пациентов данной категории.

Генерализованная эпилепсия – разные приступы, разный возраст и разные причины – как разобраться

Основная причина идиопатической генерализованной эпилепсии – наличие генетических дефектов. Наиболее часто, наследственные изменения затрагивают гены, ответственные за формирование каналов на мембранах нервных клеток. Это приводит к нестабильности нейронов и их легком возбуждении на любые, даже обычные стимулы. Считается, что при наличии болезни у одного из родителей, риск рождения ребенка с генерализованной эпилепсией достигает 5-10%. Выделяют два варианта заболевания, в зависимости от числа “поврежденных” генов – моногенный и полигенный.

1. Монотерапия – основной подход для идиопатической формы патологии. При первично выявленном заболевании терапия всегда должна назначаться с использования одного препарата. Лечение начинают с минимальной терапевтической дозировки. Если пароксизмы сохраняются, дозу увеличивают, обязательно сохраняя ее в безопасных пределах. Неэффективность лечения на фоне увеличения дозировки является показанием к смене медикаментозного средства. К комбинированному использованию антиконвульсантов прибегают после двух неудачных попыток монотерапии. Связано это с тем, что все препараты данной группы имеют выраженные побочные эффекты. При одновременном назначении 2 и более лекарств, риск развития нежелательных последствий существенно возрастает.
2. Всем больным показано титрование дозы. Данное понятие связано с тем, что начальная дозировка всегда в несколько раз ниже средних значений, используемых у людей с эпилепсией. Чувствительность пациентов к антиконвульсантам индивидуальна и варьируется в значительных пределах.
3. Выбор препарата при первой манифестации эпилептических пароксизмов зависит от возраста пациента и наличия сопутствующих патологий. Врач может выбирать медикамент с любым механизмом действия. Дополнительный ограничивающий фактор – стоимость препаратов и финансовые возможности человека.
4. Лечение генерализованной эпилепсии продолжается от 2 лет до пожизненного использования антиконвульсантов. Для оценки эффективности используют дневник больного, в котором он должен фиксировать пароксизмы, а также контрольное проведение электроэнцефалографии. При правильном подборе антиконвульсанта и титровании дозы, исчезновение эпиприступов наблюдается у 75% больных.
5. Врач определяет сроки отмены терапии. Ни в коем случае не следует самостоятельно менять дозировку лекарственных средств или полностью отказываться от них. Это может стать причиной прогрессирования патологии и увеличения частоты возникновения пароксизмов.

Идиопатическая эпилепсия

Различают множество различных форм эпилепсии, имеющих разные причины и проявления помимо наличия эпилептических приступов. Подходы к лечению значительно различаются в зависимости от типа и клинических форм эпилепсии. Как правило, при установлении диагноза эпилепсии назначаются противосудорожные препараты в зависимости от формы заболевания, происходит подбор режима противосудорожной терапии.

География пациентов, прошедших лечение по эпилепсии в Федеральном центре нейрохирургии в Тюмени, обширна. С 2022 по 2022 годы прооперировано 67 пациентов из Тюменской области, 48 — из Свердловской, более 20 человек из Пермского края, и пациенты еще из 24 регионов России[6].

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Исследование молекулярно-генетических основ предрасположенности к идиопатической эпилепсии ВАК РФ, Генетика

Результаты исследования вносят вклад в понимание молекулярно-генетических основ возникновения идиопатической эпилепсии, позволяют выявить генетические маркеры, ассоциированные с повышенным/пониженным риском развития заболевания. Полученные данные могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Идиопатические формы эпилепсии имеют многофакторную природу, при которой ведущую роль играет генетическая предрасположенность. Согласно литературным данным, в этиопатогенезе ИЭ принимают участие несколько групп генов: гены потенциал — зависимых ионных каналов (натриевого, калиевого, кальциевого, хлорного), гены рецепторов и переносчиков нейромедиаторов торможения и возбуждения (гамма-аминомасляной кислоты, дофамина, глутамата). Нарушения в этих генах могут прямым или косвенным образом приводить к развитию эпилепсии.

Фокальная эпилепсия

Идиопатическую форму эпилепсии относят к доброкачественным заболеваниям. Ее разновидностями, проявляющимися в детском возрасте, являются доброкачественная роландическая эпилепсия, младенческие фебрильные судороги, затылочная эпилепсия Гасто.

Основной методикой лечения фокальной эпилепсии является длительная медикаментозная терапия. Пациенту в индивидуальном порядке для постоянного приема назначается один из противоэпилептических препаратов – Топирамат, Карбамазепин, таблетки на основе Вальпроевой кислоты или Фенобарбитал.

Идиопатическая генерализованная эпилепсия: диагностика и лечение

Эпилепсия с изолированными ГСП
Эпилепсия с изолированными ГСП дебютирует обычно в возрасте от 10 до 18 лет, чаще у мальчиков, эта форма проявляется единственным видом приступов – первично-генерализованными тонико-клоническими судорожными пароксизмами при отсутствии ауры. Чрезвычайно характерна приуроченность большинства приступов к периоду пробуждения и реже – засыпания. Наиболее значимые провоцирующие факторы – депривация сна и внезапное насильственное пробуждение.
На ЭЭГ отмечается генерализованная эпиактивность в виде пик-волновых комплексов с частотой 3-4 Гц, замедление основной записи нехарактерно, возможны региональные изменения ЭЭГ в виде амплитудной асимметрии эпикомплексов, региональной пик-волновой активности (рис. 4, 5). ЭЭГ-исследование в межприступном периоде у половины больных может быть в пределах нормы. Следует проводить дифференциальную диагностику ИГСП с вторично-генерализованной эпилепсией (табл. 2).
Препараты выбора – топирамат (5-8 мг/кг/сут) и депакин (30-40 мг/кг/сут), возможно назначение в монотерапии карбамазепина (20 мг/кг/сут), но только при отсутствии других видов приступов и генерализованной активности на ЭЭГ. В качестве резерва могут быть использованы барбитураты (фенобарбитал). При недостаточной эффективности монотерапии возможны следующие комбинации: депакин + топирамат или карбамазепин в качестве второго препарата. Больным следует избегать недосыпания и насильственного раннего пробуждения. Отмена АЭП допускается через 3-4 года после последнего припадка. В целом прогноз при этой форме эпилепсии благоприятный, ремиссии удается достичь в 93% случаев.

К основным критериям ИГЭ относят:
• дебют в детском и подростковом возрасте;
• нередко семейные случаи эпилепсии у родственников пробанда;
• отсутствие текущего заболевания, выступающего в роли этиологического фактора;
• наличие триады первично-генерализованных приступов (абсансы, генерализованные судорожные, миоклонические пароксизмы);
• отсутствие в неврологическом статусе очаговых симптомов и нормальный интеллект пациентов;
• наличие на ЭЭГ в межприступном периоде генерализованных пик- и полипик-волновой активности (3 Гц и более);
• отсутствие при нейровизуализации морфологических изменений в мозге;
• хороший терапевтический ответ всех видов приступов на препараты вальпроевой кислоты.
Ни один из вышеперечисленных критериев не является абсолютным, при проведении диагностики необходимо учитывать их совокупность.
Говоря об ЭЭГ-критериях ИГЭ, надо отметить, что для этой эпилепсии характерны нормальная основная активность фона, свидетельствующая о сохранности интеллекта, а также наличие на ЭЭГ в межприступном периоде пик- и полипик-волновой активности 3 Гц комплексов в секунду и более. Данная активность, первично-генерализованная и билатерально-синхронная, нарастает во время медленного сна. Эпилептиформная активность блокируется при парентеральном введении бензодиазепинов.

Эпилепсия у беременных

Две трети случаев заболевания являются наследственными. У 98% пациенток с идиопатической эпилептической болезнью расстройство имеет полигенную основу и развивается на фоне каналопатий, приводящих к нестабильности мембран нейронов. У 1-2% больных женщин судорожный синдром служит проявлением моногенных заболеваний, при которых нарушены белковый, жировой, углеводный обмен или происходят дегенеративные изменения нервной системы: пароксизмальные приступы наблюдаются при липофусцинозе, нейрофиброматозе, прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, туберозном склерозе, фенилкетонурии и др.

Эпилептическая болезнь является полиэтиологическим заболевание, причем каждый из факторов играет только предрасполагающую роль. У 86% пациенток пароксизмальный синдром развивается до зачатия и не связан с действием специфических гестационных изменений. Эпилепсия может возникнуть у женщин с врожденной несостоятельностью структур головного мозга, вызванной дефектами нейрональной дифференцировки, нарушением миграции нейронов, корковой дисгенезией, дизонтогенезом, перенесенными внутриутробно нейроинфекциями, родовыми травмами. Приобретенная предрасположенность формируется на фоне деструкции головного мозга после тяжелых травм, менингоэнцефалитов, инсультов.